Devět let po událostech z MGS V: Ground Zeroes se Snake konečně probouzí z kómatu a zatouží po pomstě za zničení domovské základny. Ujímá se velení nové nájemné jednotky Diamond Dogs a vyráží s ní do Afhánistánu.

Big Boss přišel o ruku a ztratil mnoho ze svých schopností, přesto zůstává legendární žoldák s páskou přes oko proklatě nebezpečným soupeřem.

Phantom Pain přináší uzavření příběhu Metal Gear Solid V, ale především na sérii netypickou volnost a otevřený svět (zhruba 200× větší než v Ground Zeroes). K volnosti v řešení jednotlivých misí přispívá též plynulá změna denní doby a počasí.

V průběhu hry hráči též obnovují svou mateřskou základnu, což přináší další strategický prvek. Průběh mise má vliv na budování základny – mise umožňují získat nové personální i materiální zázemí, ale zároveň má základna též vliv na průběh mise, kdy může hráč výzkumem získat lepší vybavení nebo podporu.