Spojené státy mají vojenské zastoupení ve dvou třetinách všech zemí na světě. Skupina nebezpečných států už má tohoto faktu plné zuby a vydala teroristické ultimátum s názvem Blacklist. 

Jedná se o smrtící odpočet v podobě sílících teroristických útoků proti zájmům Spojených států. Sam Fisher stojí v čele nově vytvořené jednotky Fourth Echelon. Jedná se o tajný útvar zodpovídající se pouze prezidentu Spojených států. Sam musí se svým týmem tyto teroristy najít a zlikvidovat, než se odpočet Blacklistu dostane na nulu. 

Sam se vrací se svou taktickou vestou a brýlemi a je ještě více smrtící, než kdy dříve. Je jediným tajným agentem s oprávněním pracovat nad rámec zákona. K vyslýchání nepřátel používá nemilosrdné techniky, které mu pomohou dostat se k informacím nezbytným pro zastavení příštího útoku Blacklistu. Sam pronásleduje teroristy ve všech koutech světa a létá z exotických končin do amerických měst a závodí s časem, aby zjistil, kdo za Blacklistem stojí. Ohromující hratelnost je ještě umocněna animacemi vytvořenými technikou motion capture, které dotvářejí filmový zážitek. 

Zabíjení v pohybu umožňuje Samovi být vždy o krok napřed. Se smrtící přesností dokáže Sam zlikvidovat několik nepřátel jediným plynulým pohybem. Aktivní sprintování mu umožňuje snadno a plynule plout prostředím, přelézat zdi a přeskakovat bariéry. Sam je při sledování svých cílů neustále v pohybu.